Cannabinoides y Sistema Nervioso: Investigación sobre Receptores CB1

La investigación sobre los receptores CB1 y el sistema nervioso constituye uno de los pilares de la neurobiología moderna del sistema endocannabinoide. Desde su clonación en 1990 por Matsuda et al., el receptor CB1 ha sido intensamente caracterizado en cuanto a su distribución anatómica, sus mecanismos de señalización y su papel en la neuromodulación. Este artículo ofrece una revisión informativa sobre el estado de la investigación en receptores CB1 y el sistema nervioso, con referencias a publicaciones fundamentales en el campo de la neurociencia.

Historia del descubrimiento de CB1

La identificación del primer receptor cannabinoide constituye un hito en la historia de la farmacología. En 1988, Devane, Dysarz, Johnson, Melvin y Howlett caracterizaron el receptor que se uniría a los cannabinoides en cerebro de rata, mediante estudios de unión con el ligando radiactivo [³H]CP-55,940. Dos años después, en 1990, Matsuda, Lolait, Brownstein, Young y Bonner publicaron la clonación del receptor CB1 en Nature, caracterizando su secuencia aminoacídica y su perfil de receptor acoplado a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana.

Un año después, en 1993, Munro, Thomas y Abu-Shaar clonaron el receptor CB2 en macrófagos. A partir de ese momento, el sistema endocannabinoide quedó definido como un sistema de señalización completo con ligandos endógenos (anandamida, identificada en 1992 por Devane et al.; y 2-AG, identificado en 1995 por Mechoulam et al.), receptores (CB1, CB2) y enzimas metabólicas.

Distribución anatómica de los receptores CB1

La cartografía autorradiográfica pionera de Herkenham et al. (1990) reveló que los receptores CB1 están entre los receptores acoplados a proteína G más abundantes del cerebro. Su distribución es heterogénea pero amplia, con concentraciones particularmente altas en varias regiones.

Corteza cerebral

La corteza cerebral presenta una densidad alta de receptores CB1, especialmente en las capas II/III y V de la corteza prefrontal. Los receptores se expresan principalmente en terminaciones presinápticas de interneuronas GABAérgicas positivas para colecistoquinina (CCK+). Esta distribución fue caracterizada por Marsicano y Lutz, entre otros grupos.

Hipocampo

El hipocampo presenta la mayor densidad cortical de CB1. Las regiones CA1, CA3 y el giro dentado muestran expresión consistente en terminaciones inhibitorias. La implicación del hipocampo en la formación de memoria y la plasticidad sináptica ha motivado numerosos estudios sobre la modulación endocannabinoide en está región.

Ganglios basales

Los ganglios basales —estriado dorsal, globo pálido, sustancia negra y núcleo subtalámico— contienen alta densidad de CB1. Gerdeman y Lovinger (2003) han revisado extensamente el papel del sistema endocannabinoide en el control motor mediado por estas estructuras.

Cerebelo

El cerebelo muestra una expresión muy alta de CB1 en las terminaciones presinápticas que contactan con las células de Purkinje. La plasticidad sináptica cerebelar es un modelo clásico de estudio de los mecanismos endocannabinoides, como muestran los trabajos de Kishimoto y Kano (2002).

Médula espinal y sistema nervioso periférico

En la médula espinal, los receptores CB1 se expresan en el asta dorsal, particularmente en las láminas I y II, donde participan en la modulación de la señalización aferente primaria. También se expresan en los ganglios de la raíz dorsal y en terminaciones periféricas de neuronas sensoriales.

Señalización retrógrada endocannabinoide

El descubrimiento más relevante de la neurobiología del sistema endocannabinoide fue el mecanismo de señalización retrógrada. A diferencia de los neurotransmisores clásicos, que se liberan desde la terminación presináptica para actuar sobre receptores postsinápticos, los endocannabinoides son sintetizados «bajo demanda» en la neurona postsináptica y viajan hacia atrás para actuar sobre receptores CB1 en la neurona presináptica.

DSI y DSE

Wilson y Nicoll (2001) publicaron en Nature el descubrimiento de dos formas de plasticidad sináptica mediadas por endocannabinoides:

• DSI (Depolarization-induced Suppression of Inhibition): supresión breve de la inhibición inducida por despolarización de la neurona postsináptica.
• DSE (Depolarization-induced Suppression of Excitation): mismo mecanismo aplicado a la transmisión excitatoria.

Estos fenómenos constituyen el paradigma clásico de la neuromodulación endocannabinoide y han dado lugar a una extensa literatura sobre plasticidad sináptica a corto plazo.

El mecanismo molecular

En respuesta a la actividad neuronal, la despolarización de la neurona postsináptica activa la síntesis de endocannabinoides (principalmente 2-AG) a partir de precursores lipídicos de membrana (diacilglicerol). La enzima DAGL (diacilglicerol lipasa) cataliza está síntesis. El 2-AG difunde retrógradamente a través de la hendidura sináptica y activa CB1 en la terminación presináptica, lo que reduce la liberación de neurotransmisores (glutamato o GABA según el tipo de sinapsis).

El 2-AG es rápidamente degradado por la enzima MAGL (monoacilglicerol lipasa) en la propia terminación presináptica, lo que limita temporalmente la señalización.

Endocannabinoides endógenos

Anandamida (AEA)

La anandamida (N-araquidonoiletanolamida) fue descubierta en 1992 por Devane et al. Su nombre deriva de «ananda» (felicidad en sánscrito). Es agonista parcial de CB1 y CB2, sintetizada a partir de fosfolípidos de membrana por la enzima NAPE-PLD. Es degradada por la enzima FAAH (amida hidrolasa de ácidos grasos).

2-Araquidonilglicerol (2-AG)

El 2-AG es el endocannabinoide más abundante en el cerebro, con concentraciones hasta 170 veces superiores a las de la anandamida. Es un agonista completo de CB1 y CB2, sintetizado por DAGL y degradado principalmente por MAGL. Es el principal mediador de la señalización retrógrada sináptica.

Tono endocannabinoide

El concepto de tono endocannabinoide hace referencia al nivel basal de actividad del sistema en un tejido determinado. Este tono resulta del equilibrio entre:

• La actividad de las enzimas de síntesis (NAPE-PLD para AEA, DAGL para 2-AG)
• La actividad de las enzimas de degradación (FAAH para AEA, MAGL para 2-AG)
• La disponibilidad de precursores lipídicos

El tono endocannabinoide varía entre individuos (factores genéticos) y a lo largo del tiempo (factores ambientales, metabólicos, etc.). Su estudio es objeto de investigación básica activa.

CBD y la investigación sobre receptores CB1

El cannabidiol interactúa con el sistema endocannabinoide de manera compleja. A diferencia del THC, no es agonista directo de CB1, sino que actúa como modulador alostérico negativo (Laprairie et al., 2015) y puede inhibir parcialmente la enzima FAAH, lo que eleva los niveles endógenos de anandamida. Esta farmacología multifuncional es objeto de investigación activa.

Métodos de investigación en CB1

Autorradiografía

La autorradiografía con ligandos radioactivos (como [³H]CP-55,940 o [³H]SR141716A) permite visualizar la distribución de receptores CB1 en cortes cerebrales. Esta técnica, utilizada por Herkenham et al. (1990), sigue siendo de referencia.

Inmunohistoquímica

Los anticuerpos específicos anti-CB1 permiten estudios de inmunohistoquímica con resolución subcelular. La combinación con marcadores neuronales específicos (parvalbúmina, CCK, calbindina) permite identificar los tipos celulares que expresan el receptor.

Electrofisiología

El patch-clamp en rebanadas cerebrales permite estudiar la modulación sináptica en tiempo real. Los paradigmas de DSI y DSE son ensayos estándar de la función CB1 en sinapsis.

Ratones knock-out

Los ratones con deleción del gen Cnr1 (que codifica CB1) son herramientas fundamentales para estudiar la función del receptor in vivo. Líneas como las generadas por Zimmer et al. (1999) permiten comparaciones entre animales con y sin el receptor.

Publicaciones de referencia

Entre las publicaciones que constituyen hitos fundamentales destacan:

• Matsuda et al. (1990) en Nature: clonación de CB1
• Herkenham et al. (1990) en PNAS: distribución autorradiográfica
• Wilson y Nicoll (2001) en Nature: descubrimiento de DSI/DSE
• Kano et al. (2009) en Physiological Reviews: revisión exhaustiva
• Mechoulam y Parker (2013) en Annual Review of Psychology

Estas referencias están indexadas en PubMed y son accesibles a través de bibliotecas universitarias y plataformas de acceso abierto. Puedes consultar también nuestros artículos sobre terpenos y diferencias entre cáñamo y marihuana para más contexto sobre la planta.

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Preguntas frecuentes

¿En qué áreas cerebrales se expresan los receptores CB1?

Los receptores CB1 se expresan con alta densidad en la corteza cerebral, hipocampo, ganglios basales, cerebelo, núcleo accumbens y otras áreas. Herkenham et al. (1990) publicaron la primera cartografía autorradiográfica completa en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

¿Qué es la señalización retrógrada endocannabinoide?

Es el mecanismo por el cual los endocannabinoides (anandamida, 2-AG) sintetizados «bajo demanda» en la neurona postsináptica viajan hacia atrás para actuar sobre receptores CB1 en la neurona presináptica, inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Este mecanismo es inverso al de los neurotransmisores clásicos.

¿Qué son DSI y DSE?

DSI (Depolarization-induced Suppression of Inhibition) y DSE (Depolarization-induced Suppression of Excitation) son formas de plasticidad sináptica de corta duración mediadas por el sistema endocannabinoide. Fueron descritas por Wilson y Nicoll (2001) en Nature y constituyen un paradigma fundamental de la neurociencia.

¿Qué es el tono endocannabinoide?

El tono endocannabinoide es el nivel basal de actividad del sistema endocannabinoide en un tejido concreto, resultado del equilibrio entre la síntesis (NAPE-PLD, DAGL) y la degradación (FAAH, MAGL) de los endocannabinoides. Es un parámetro variable entre individuos y regiones.

¿Dónde consultar más información científica sobre el sistema endocannabinoide?

La revisión de Kano et al. (2009) en Physiological Reviews, titulada «Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission», es una referencia esencial. También Howlett et al. (2002), Mackie (2005) y los trabajos de Pertwee están indexados en PubMed y son accesibles para consulta académica.

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